Überaktive Blase: das Bild einer Erkrankung im Wandel

EAU 2011 Die Symptomatik der überaktiven Blase (OAB) ist durchaus kein banales Geschehen. Neueste, im Rahmen des EAU-Kongresses 2011 diskutierte Forschungen zeigen ein differenziertes Bild einer multifaktoriellen Funktionsstörung. Die Erkenntnisse werden die Diagnostik und Therapie der OAB zunehmend beeinflussen.

„Die überaktive Blase ist eine empirische Diagnose, die als Basis für eine initiale Therapie dienen kann, wenn zuvor Symptome des unteren Harntraktes (LUTS) abgeklärt wurden, eine klinische Untersuchung durchgeführt und eine Urinanalyse erhoben wurde“, sagt Prof. Dr. Christopher Chapple von der urologischen Abteilung am Royal Hallamshire Hospital in Sheffield, United Kingdom.
Da es für die OAB keine etablierten Biomarker gibt, ist die definitive Diagnostik problematisch. Der Arzt ist auf Wahrnehmungen und Berichte des Patienten angewiesen. Daher ist in der Dia­gnostik die Befragung die Methode der Wahl. Die Symptomatik ist jedoch nicht krankheitsspezifisch. Ein Schlüsselsymptom ist der Harndrang. Die englische Sprache trifft eine feine Unterscheidung zwischen „urge“, dem physiologisch auftretenden Harndrang, und „urgency“, dem imperativen Harndrang, der in Verbindung mit einer überaktiven Blase auftritt. „Patienten fällt es oft schwer, urgency gegenüber Personen zu erklären, die dieses Gefühl nicht kennen.“ In den letzten Jahren ist Bewegung in die Forschung zur OAB gekommen. Dies betrifft sowohl pathophysiologische Modelle als auch neue Wege in der Diagnostik und neue Medikamente. Auch das komplexe Zusammenspiel von Blase und Prostata bei der OAB des Mannes wird untersucht und immer besser verstanden.

Neue pathophysiologische Modelle

Das klassische OAB-Modell ist in den letzten Jahren ins Wanken geraten, sagt Prof. Dr. Martin Michel von der Abteilung für Pharmakologie und Pharmakotherapie der Universität Amsterdam. Bis vor Kurzen ging man davon aus, dass während der Füllung der Blase afferente Signale vom Detrusor an das zentrale Nervensystem gesandt und dort in efferente Signale umgesetzt werden, die während der Füllungsphase über das sympathische, während der Entleerung über das parasympathische Nervensystem zurück zur Blase gelangen und den Tonus des Detrusors regulieren. In diesem Modell interpretierte man eine Störung der Funktion des Detrusors entweder als Störung der glatten Muskulatur oder als abnormen Input des zentralen Nervensystems.
Aktuelle Evidenz stellt dieses Modell jedoch infrage. So konnten bei nicht neurogenen Miktionsstörungen keine abnormen efferenten Signale nachgewiesen werden. Michel: „Daraus kann man schließen, dass das klassische Modell unvollständig ist bzw. sich die Mechanismen der physiologischen Blasenfunktion nicht unbedingt auf Miktionsstörungen umlegen lassen.“ Gesucht werden neue Faktoren, die im Bild der OAB eine Rolle spielen könnten. In diesem Zusammenhang werden das Urothel, afferente Nerven und verschiedene Mediatoren untersucht. Die Rolle des Urothels wurde lange Zeit unterschätzt. „Wir wissen, dass das Urothel mehr ist als nur eine Barriere. Das Urothel setzt eine Reihe von Mediatoren frei, die parakrin auf afferente Nerven und glatte Muskulatur sowie autokrin wieder auf das Urothel selbst wirken“, so Michel. Azetylcholin ist einer dieser Mediatoren. An afferenten Nerven sind neben den bekannten Aδ-Fasern auch nicht myelinisierte C-Fasern vorhanden, die weniger auf Spannung als auf chemische Reize reagieren und als Rezeptoren für pathologische Vorgänge gelten. Experimentelle Studien zeigen, dass β3-Adrenorezeptor-Agonisten die Aktivität der C-Fasern reduzieren. Hier könnten sich Möglichkeiten für medikamentöse Therapien jenseits der Antimuskarinika ergeben. Eine wichtige inhibitorische Rolle spielen hier β3-Adrenozeptoren, die im Tiermodell unter anderem die NO-Freisetzung aus dem Urothel stimulieren. Experimentelle Studien zeigen, dass β3-Adrenozeptor-Agonisten die Aktivität der C-Fasern reduzieren. Hier können sich Möglichkeiten für medikamentöse Therapien jenseits der Antimuskarinika ergeben. Die bisher verfügbaren Daten sind vielversprechend und lassen erwarten, dass β3-Adrenozeptor-Agonisten unabhängig vom Stimulus wirken, keine Harnretention verursachen.
Im Rahmen des EAU-Kongresses in Wien wurde auch eine Phase-III-Studie zum Einsatz des selektiven β3-Adrenozeptor-Agonisten Mirabegron bei überaktiver Blase präsentiert. In die randomisierte, placebokontrollierte Multicenter-Studie wurden mehr als 1.300 Patienten eingeschlossen, die über zwölf Wochen entweder Placebo (n=453), Mirabegron 50mg (n=442) oder Mirabegron 100mg (n=433) erhielten. Die zu 74,3% weiblichen Patientinnen litten zu jeweils rund einem Drittel unter Dranginkontinenz, gemischter Inkontinenz und erhöhter Miktionsfrequenz ohne Inkontinenz. Bereits ab Woche vier war die Verumgruppe hinsichtlich wichtiger Parameter wie der Zahl der Inkontinenzepisoden und der Miktionsfrequenz signifikant im Vorteil. Die Inzidenz diverser Nebenwirkungen bewegte sich in beiden Mirabegron-Gruppen auf Placeboniveau (#885: Nitti V et al: The efficacy and safety of mirabegron in patients with overactive bladder syndrome – results from a North-American Phase III trial).

Biomarker werden untersucht

Da die OAB einer klinischen Diagnostik nur schwer zugänglich ist, könnten Biomarker in der Zukunft für Diagnose und Therapiekontrolle eine wichtige Rolle spielen, so Prof. Dr. Michael B. Chancellor, Leiter der Neurourologie an der urologischen Abteilung des William Beaumont Hospital in Royal Oak, Michigan. Diese Möglichkeit sei umso interessanter, als das Ausfüllen von Miktionstagebüchern von vielen Patienten als frustrierend empfunden und daher nur unzureichend durchgehalten wird. Neben der Differenzialdiagnose der OAB könnte es möglich werden, über Biomarker Patienten zu identifizieren, bei denen eine Progression zur Drang­inkontinenz anzunehmen ist, oder Kandidaten für bestimmte Therapien zu identifizieren. Chancellor: „Derzeit behandeln wir Symptome. In Zukunft könnte es möglich werden, gezielt zu therapieren, wenn bestimmte Biomarker auf ein pathologisches Geschehen hindeuten.“ Bildgebende Techniken können Befunde liefern, die die Rolle von Biomarkern übernehmen. Beispielsweise ist es gelungen, bei OAB charakteris­tische Veränderungen im MRT des Gehirns nachzuweisen. Praxisnäher und klinisch bedeutsamer ist die Messung der Blasenwanddicke mittels Ultraschall. Chancellor: „Mit dem transabdominalen Ultraschall kann man die Dicke der Blasenwand mit einer Genauigkeit von weniger als einem Milli­meter messen.“ Dass diese klinisch relevant ist, ergab unter anderem eine italienische Studie mit 247 Probanden.[1] „Sie zeigte, dass Frauen mit Detrusorüberaktivität eine dickere Blasenwand hatten als Frauen mit Stress­inkontinenz oder normaler Urodynamik“, sagte Chancellor.
Dennoch sind längst nicht alle Fragen geklärt. So fehlt etwa die Standardisierung des Verfahrens. Neben dem Imaging wird auch intensiv nach biochemischen Markern gesucht, die sich aus einem Urin- oder Bluttest leicht bestimmen lassen. Infrage kommt z.B. der Nervenwachstumsfaktor (NGF). Eine Studie zeigt, dass die Exkretion von NGF zurückgeht, wenn Patienten auf eine Therapie mit Antimuskarinika ansprechen.[2] Mehr Klarheit soll die randomisierte, multizentrische, placebokontrollierte, doppelblinde Parallelgruppenstudie SHRINK bringen. Es sollen 639 Patienten aufgenommen und mit 5 oder 10mg Solifenacin behandelt werden. Endpunkte sind die Veränderung der Blasenwanddicke nach 12 Wochen sowie die NGF-Werte im Urin ebenfalls nach 12 Wochen. In diesem Zusammenhang beforscht werden jedoch auch inflammatorische Zytokine und Chemokine wie CRP, IL-8, MCP-1 etc.

Die überaktive Blase und die Prostata

Zu Unrecht wird die OAB als Problem der Frau wahrgenommen. Dabei sind Miktionsprobleme bei Männern durchaus häufig, wobei oft auch die Prostata im Spiel ist. LUTS – ein Überbegriff für Speichersymptome, Entleerungssymptome sowie Symptome nach Blasenentleerung – sind nicht nur untereinander überlappend, sie decken sich auch teilweise mit dem Symptomenkomplex OAB. „Hier spielen Blase, Prostata, Urethra sowie das Nervensys­tem zusammen. Rund 45% aller Männer mit einer Obstruktion der Harnröhre leiden infolge einer BPH auch an OAB-Symptomen“, sagt PD Dr. Matthias Oelke, stv. Direktor der Klinik für Urologie und Urologische Onkologie der Medizinischen Hochschule Hannover.
Bei den betroffenen Männern treten meist Speicher- und Entleerungssymptome gleichzeitig auf. Überraschenderweise zeigen epidemio­logische Daten (SIFO- und EPIC-Studie), dass die OAB-Symptomatik bei Männern und Frauen ungefähr gleich häufig ist (bei Männern sogar geringfügig häufiger) und ihre Prävalenz bei beiden Geschlechtern mit dem Alter zunimmt. Allerdings muss die Symptomatik einer OAB nicht immer progredient sein. Eine über 10 Jahre dauernde Longitudinalstudie[3] zeigte, dass von den Patienten, die zu Beginn der Studie OAB-Symptomatik ohne Inkontinenz angaben, 12,6% im Beobachtungszeitraum inkontinent wurden, gleichzeitig jedoch 37,9% ihre OAB-Symptome wieder verloren. Von jenen Patienten, die zu Studienbeginn unter OAB mit Inkontinenz litten, wurde fast die Hälfte wieder kontinent; 6,7% hatten am Ende des Follow-ups auch keine OAB-Beschwerden mehr. Wenig überraschend sind Daten zur Lebensqualität männlicher Patienten mit OAB: Sie zeigen eine deutliche Beeinträchtigung, die am stärksten ausgeprägt ist, wenn im Rahmen der OAB auch Inkontinenz auftritt.
Oelke betont, dass hinter LUTS eine Vielzahl von Erkrankungen und pathologischen Veränderungen stehen können. Eine Detrusor­überaktivität kommt genauso infrage wie eine Infektion des unteren Harntraktes. Eine häufige Ursache liegt beim Mann in benignen oder malignen Veränderungen der Prostata: „In der Diagnostik müssen also zunächst maligne Ursachen, also z.B. ein Prostata- oder Blasenkarzinom, ausgeschlossen werden.“ Nach Ausschluss bleiben drei Störungen übrig, die sich schließlich nur mittels Urodynamik unterscheiden lassen: die OAB, die unteraktive Blase und die BPH mit Harnwegsobstruktion. Diese Unterscheidung hat Konsequenzen für die symptomatische Therapie. Während bei OAB Antimuskarinika Mittel der Wahl sind, sind bei BPH α-Blocker und/oder 5α-Re­duk­taseinhibitoren indiziert. In der Praxis wird jedoch bei Männern mit OAB-Beschwerden meist davon ausgegangen, dass es sich um ein Prostataproblem handelt. Daher kommen Antimuskarinika weit seltener zum Einsatz, als das sinnvoll wäre. Die meis­ten männlichen Patienten mit OAB bleiben unbehandelt, was den Guidelines zuwiderläuft, die Antimuskarinika auch bei Männern mit LUTS als Therapie der Wahl empfehlen, sofern keine Hinweise auf Obstruktion vorhanden sind. Antimuskarinika und α-Blocker können auch kombiniert werden, wenn die Monotherapie mit einer der beiden Substanzgruppen keinen zufriedenstellenden Erfolg bringt.
Auf dem EAU-Kongress in Wien wurden Daten der SATURN-Studie zur Kombination von Solifenacin und Tamsulosin präsentiert.[4] Die placebokontrollierte, achtarmige Studie zeigte für die Kombinationstherapie überlegene Wirksamkeit im Hinblick auf den IPSS-Gesamtscore (Internationaler Prostata-Symptom-Score).

Referenzen:

[1] Serati et al, Int Urogynecol J Pelvic Floor Dysfunct 2010; 21: 1405

[2] Liu HT et al, BJU Int 2009; 103: 1668-72

[3] Malmsten U et al, Eur Urol 2010; 58: 149-56

[4] EAU 2011: Poster #327

Bericht: Reno Barth

Quelle: EAU-Kongress 2011, „Advances in the management of OAB“ der Firma Astellas, 20. März, Wien

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